疾患におけるアポトーシス細胞死—NCCD 2023 の現在の理解

Apr 06, 2024

Cell Death & Differentiation volume 30、pages 1097–1154 (2023)この記事を引用

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メトリクスの詳細

アポトーシスは、カスパーゼファミリーのプロテアーゼが関与する制御細胞死 (RCD) の一種です。 哺乳類系におけるアポトーシスを実験的に阻害または遅延させる薬理学的および遺伝的戦略は、このプロセスが（後）胚発生および成体組織の恒常性だけでなく、複数のヒト疾患の病因にも重要な寄与をしていることを解明した。 この概念と一致して、アポトーシス細胞死の分子機構の欠陥は生物の発育を損ない、発癌を促進しますが、アポトーシスの不当な活性化は、さまざまな神経学的、心血管、腎臓、肝臓、感染症、腫瘍性、その他の疾患に関連して細胞損失と組織損傷を促進します。炎症状態。 ここでは、細胞死命名委員会 (NCCD) が集まり、疾患に関連して中核となるアポトーシス装置と生体恒常性を機構的に結び付ける豊富な前臨床文献を批判的に要約しました。

内因性および外因性アポトーシスは、カスパーゼ ファミリーのプロテアーゼの活性化とともに細胞死を促進する制御細胞死 (RCD) の一種です。

哺乳類では、細胞がすでに死滅した後に死刑執行者カスパーゼが活性化されます。

アポトーシスは遺伝的または薬理学的手段によって操作することができ、アポトーシスを調節するための複数の遺伝子操作動物モデルおよび薬理学的ツールが開発されています。

アポトーシスは、（後）胚発生と成体組織の恒常性の両方に密接に関与しています。

アポトーシスの調節解除は発癌を促進し、心血管、肝臓、腎臓、炎症および神経学的状態を含む複数のヒト疾患の病因の一因となります。

現在まで、ベネトクラクスはヒトへの使用が規制当局から承認されている唯一のアポトーシス誘導剤です。

標的特異性を高めたアポトーシス カスパーゼの阻害剤は利用可能になるでしょうか?

アポトーシスを調節するために特別に考案された薬剤は、血液悪性腫瘍を超えて固形腫瘍やその他のヒト疾患を治療するために臨床現場に参入するのでしょうか?

他のRCDシグナル伝達カスケードの代償性活性化を遮断しながら、アポトーシスを阻害することを目的とした組み合わせ戦略を設計することは考えられるでしょうか?

分化、増殖、炎症反応などのアポトーシス制御因子に依存する他のプロセスに影響を与えることなく、アポトーシスシグナル伝達を特異的に阻害することは可能でしょうか?

多細胞生物の健康と恒常性は、細胞増殖と細胞死の間の緊密なバランスに依存しています。 これに関連して、多くの実験証拠は、遺伝的にプログラムされたプロセスによって実行され、したがって遺伝的または薬理学的手段による操作を受けやすい、ある種の制御細胞死 (RCD) の存在を実証しています [1]。 過去数十年にわたり、RCD の複数の変異体が遺伝的、生化学的、機能的、免疫学的レベルで特徴付けられてきました [2、3、4、5、6、7、8]。 例えば、プログラム細胞死（PCD）は、胚/胚後発生または成人組織の文脈において、純粋に生理学的条件下（つまり、細胞外または細胞内の恒常性の混乱がない状態）で活性化されるRCDの様式として機能的に定義されています。ホメオスタシス[1、9]。 逆に、病理学的RCDは常に細胞外または細胞内の恒常性の変化に適応できない状況で開始され、過度に損傷した細胞および/または潜在的に有害な細胞（感染細胞など）を除去するための事実上の生物プログラムを構成します。病原体[1、10]。 生化学的な観点から、特定の分子成分の機構的関与に基づいて、細胞死命名委員会 (NCCD) によって定義される RCD モダリティの数が増加しています [1、11]。 例えば、アポトーシス細胞死は、カスパーゼファミリーのプロテアーゼ、すなわちカスパーゼ3（CASP3）、CASP6およびCASP7によって促進され、CASP8およびCASP9によって開始されるRCDの形態として定義されている[1、12、13]。 しかし、哺乳動物では、CASP8 を除いて、アポトーシス カスパーゼの活性化は細胞がすでに死滅するときに起こるため、アポトーシス カスパーゼは単純に RCD を加速します [1、14、15、16]。 これは、アポトーシス性カスパーゼの除去によって細胞が完全に死から救われる単純な生物（例、線虫）とは対照的に、哺乳動物では、アポトーシス性の細胞死はせいぜい遅らせることができるが、これらのカスパーゼの活性を阻害する薬理学的または遺伝的戦略によっては防止できないことを意味する。 。 ミトコンドリア透過性遷移 (MPT) による壊死、ネクロトーシス、フェロトーシス、ピロトーシス、パルタナトス、内部細胞死、NETotic 細胞死、リソソーム依存性細胞死、およびオートファジー依存性細胞死は、正確な分子イベントが関与する RCD の形態を表しており、したがって、薬理学的または遺伝的介入によって操作されることもあります[1、2、3、4、5、6、17、18、19]。 アルカリプトーシス [20]、キュプロトーシス [21]、パノプトーシス (パイロトーシス、アポトーシス、ネクロトーシスの同時活性化を含む) [22] など、他の RCD モダリティが最近特定されており、それらのシグナル伝達モジュールが研究中です。 これらの後者の形態の RCD が健康と病気において重要であるかはまだわかっていません。